Tratamento do Helicobacter pylori: será que várias drogas prescritas de forma seqüencial é melhor que o tratamento padrão com várias drogas prescritas ao mesmo tempo?
Comentado por: Herlon Saraiva Martins
Metanálise – Terapia seqüencial parece ser superior à terapia padronizada para o tratamento da infecção pelo Helicobacter pylori em pacientes virgens de tratamento.
Meta-analysis: Sequential Therapy Appears Superior to Standard Therapy for Helicobacter pylori Infection in Patients Naive to Treatment [link livre para o PubMed]
Fator de Impacto da revista: 14,780
Contexto Clínico:
Desde a descoberta de Marshall na Austrália em 1982-1983, grande parte da doença ulcerosa péptica passou a ser vista como uma infecção gástrica e passível de cura com antibióticos. Inúmeros trabalhos foram realizados e a terapia padronizada passou a ser recomendada com um inibidor da bomba de prótons (IBP) e dois ou três antibióticos durante 7 a 14 dias (claritromicina, amoxicilina, tinidazol, metronidazol, bismuto, tetraciclina entre outros)1,2. Todavia, um estudo italiano do ano de 2001, De Francesco comparou a terapêutica padrão (3 ou 4 medicamentos tomados de forma concomitantes) com uma estratégia dita seqüencial (2 medicamentos por 5 dias e então mais dois outros por mais 5 dias)3. Desde então, alguns outros estudos foram publicados comparando as duas estratégias, que foram agora “resumidos” na atual metanálise comentada.
O Estudo:
Busca de artigos randomizados e controlados que compararam esquemas de tratamento do H. pylori. A procura de estudos foi adequada (incluiu o MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials) e foi realizada por três pesquisadores independentes. O resultado foi expresso tanto pelo modelo randômico (random-effects model) quanto pelo modelo do efeito fixo (Mantel-Haenszel fixed-effects model). Adicionalmente, cálculo de heterogeneidade e análise de sensibilidade foram realizados.
De maneira geral, é possível afirmar que a metanálise é de boa qualidade, embora tenha havido um claro viés de publicação (ver dica de epidemiologia e medicina baseada em evidências).
Resultados:
Um total de 10 estudos foram extraídos e incluídos na metanálise, totalizando 2.747 pacientes. A taxa de erradicação com o tratamento seqüencial foi de 93,4% (IC95%: 91,3 a 95,5%) e do tratamento padrão foi de 76,9% (IC95%: 71 a 82,8%). Essa diferença foi estatisticamente significante (redução do risco absoluto de 16,5) com o número necessário para tratar de 6 (IC95%: 4 a 12). A aderência com os dois esquemas de tratamento foi semelhante (média de 97%), assim como na taxa de eventos adversos.
Entretanto, na análise do funnel plot (ver dica de epidemiologia e medicina baseada em evidências), vê-se um claro viés de publicação. De fato, quase todos os estudos são Italianos e necessitam ser validados em outros países.
Aplicação Para a Prática Clínica:
A infecção pelo H. pylori é uma das mais prevalentes no mundo, sendo responsável diretamente por gastrite atrófica tipo B, doença ulcerosa péptica, adenocarcinoma e linfoma gástricos.
De fato, com o tratamento da úlcera (inibidor de prótons) e erradicação do H. pylori, hoje, raramente se necessita de cirurgia e a recidiva da úlcera é reduzida em mais de 90%.
A terapia seqüencial pode ser feita com 5 dias de inibidor de bomba + amoxicilina (1 g de 12/12 horas) seguido de mais 5 dias com inibidor de bomba + claritromicina (500 mg de 12/12 horas) + tinidazol (500 mg de 12/12 horas). Isso reduz em mais de 70% a chance de falência da erradicação da bactéria e tem o imenso potencial de reduzir resistência à bactéria.
A literatura Americana recomenda que a terapia padronizada de 7 dias com um inibidor de bomba de prótons + dois antibióticos (claritromicina, amoxicilina ou tinidazol) ainda é a primeira escolha, sobretudo, por que os resultados não foram obtidos por eles e nós já vimos isso acontecer com várias condutas, dentre elas, a própria descoberta do H. pylori (quando Marshall relatou que a úlcera era causada pelo H. pylori em um congresso, ele foi ridicularizado e alguns anos foram necessários pro Americano aceitar a descoberta).
Dicas de Epidemiologia e Medicina Baseada em:
Metanálise – Potencialmente, a melhor evidência! Potencialmente!
A primeira metanálise avaliando o efeito de uma intervenção terapêutica foi publicada em 1955, com título The powerful placebo4. Nesse estudo, uma simples média foi calculada da efetividade do placebo em diversas situações, tais como, dor, tosse e angina. O placebo foi aparentemente efetivo em 35% dos pacientes.
O desenvolvimento de técnicas estatísticas sofisticadas ocorreu na década de 70, entretanto, só com a disseminação de estudos randomizados na década de 80, sobretudo na década de 90, a metanálise tornou-se uma forte ferramenta para a prática clínica5.
Mais recentemente, uma rede mundial de clínicos, epidemiologistas e outros profissionais da saúde, chamada de Cochrane Collaboration, foi criada, com meta de preparar, manter e disseminar revisões sistemáticas e metanálises. Desde a sua criação em outubro de 1992, em Oxford (Cochrane Centre), esta organização cresceu rapidamente, atualmente existe em todos os continentes, inclusive, no Brasil6. A biblioteca Cochrane pode ser acessada gratuitamente no link a seguir. [Link Livre para Biblioteca Cochrane].
Limitações de Um Único Estudo
Um único estudo pode não conseguir detectar uma modesta (mas ainda clinicamente significativa) diferença entre dois tratamentos, quando de fato elas existem. Esse é o chamado erro tipo beta. O erro tipo alfa é melhor descrito quando um estudo relata uma diferença entre dois tratamentos devido ao acaso, quando de fato elas não existem. Realmente, muitos estudos publicados apresentam falta de poder estatístico para excluir um erro beta de 20%. Isso implica que o número de pacientes inclusos nos estudos é freqüentemente inadequado.
Por outro lado, muitas vezes, o número de pacientes necessário para se mostrar um benefício estatisticamente significativo torna o estudo muito oneroso, levando muitos anos para ser completado. Por isso, com a metanálise, dados de pacientes de estudos diferentes, mas que possam ser agrupados, avaliando o mesmo objetivo, torna mais provável que um grande tamanho da amostra (n) em cada grupo seja conseguido, aumentando a probabilidade que se consiga ter maior poder estatístico para mostrar uma diferença entre dois tratamentos, quando de fato elas existem (diminuindo a chance do erro beta).
Ler Criticamente uma Metanálise
Metanálise deve ser vista como um estudo observacional das evidências disponíveis. Os passos envolvidos na sua formulação são similares aos ensaios clínicos randomizados, iniciando com uma pergunta bem formulada, com o problema chave, seguido da coleta e análise dos dados, por fim, a exposição dos resultados.
Alguns pontos são extremamente importantes para a sua interpretação e incluem:
Uma cuidadosa e planejada estratégia deve estar explícita, com um detalhado protocolo.
Definição clara e precisa dos critérios de inclusão e exclusão dos estudos.
A estratégia para identificação de estudos relevantes deve ser claramente delineada. O autor deve incluir na sua busca estudos não publicados, estudos em andamento, estudos com resultados negativos e sempre consultar a Cochrane Controlled Trials Register.
Deve ser realizada por no mínimo dois pesquisadores independentes, a fim de que possa aumentar a validade e reprodutibilidade.
Os pesquisadores devem estar mascarados (cegados) quanto aos nomes dos autores, instituição, jornal, origem dos recursos de todos os estudos selecionados.
Avaliação rigorosa se os dados podem ser combinados.
Avaliação clara dos estudos extraídos, incluindo, análise de sensibilidade (pequenos estudos versus grandes estudos; estudos com melhor metodologia versus estudos com pior metodologia).
Avaliando o Funnel Plot
Essa é uma forma de visualização rápida, consistindo de um gráfico, de um lado, o tamanho da amostra de cada estudo, do outro, a estimativa do efeito de cada estudo. Cada ponto do gráfico significa o risco relativo de cada estudo. O princípio é que a precisão de uma estimativa do tratamento efetuado é maior quanto maior a amostra estudada, desde que não haja viés. Os pequenos estudos terão uma base mais larga, que progressivamente se estreita, à medida em que se aumenta o tamanho da amostra, ficando mais próxima do efeito real. Quando não há viés, o gráfico se assemelha à funil invertido, com a base voltada para baixo.
Assim, após “plotar” os dados, não se assemelhando à um funil, pode significar viés. O gráfico geralmente fica assimétrico, com um “vazio”(gap) na base, indicando ausência de pequenos estudos que não mostraram benefícios ou sendo danosos. O funnel plot é comumente usado para testar viés relacionado ao tamanho da amostra, embora os grandes estudos habitualmente não sejam facilmente perdidos, sendo isso mais provável para pequenos estudos, que são mais facilmente afetados por viés de publicação e de linguagem.
Portanto, a procura sistemática de viés, a análise de sensibilidade e o funnel plot são etapas importantes no planejamento e robustez de uma metanálise.
Bibliografia
- Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain Cfor the European Helicobacter Study Group. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III consensus report. Gut 2007; 56: 772-781. [Link Livre para o PubMed].
- Malagelada JR, et al. Acid peptic disease. In Goldman L, et al: Cecil Medicine, 23th edition, Elsevier, Philadelphia, 2008: 1013-1019.
- De Francesco V, Zullo A, Hassan C, et al. Two new treatment regimens for Helicobacter pylori eradication: a randomized study. Dig Liver Dis 2001; Nov;33(8):676-9. [Link Livre para o PubMed].
- Beecher HK: The powerful of placebo. JAMA: 1955: 159: 1602
- Freiman JA: Medical Uses of Statistics: Boston: NEJM Books, 1992: 357 and
NEJM: 1978: 299: 690-694.
Fizum exame de endoscopia que deu pan gastrite e teste de urese positivo, já fui ao médico ele me receito amoxilina, claritromicina e omeprazol, já terminei o prazo do 2 primeiros remédio por 7 dias e continuo com omeprazol para os proximos 40 dias, mas estou arrotando muito, as vezes com dor no peito, e as vezes dor no estomago e começo de enjoou. Será que esse h, pilori ainda existe, ou quanto tempo dura o efeito do medicamento. Não estou gostando nada dessasituação por favor me dê uma orientação. Grata. Maria José.
Estou com os mesmos problemas.Uma dorrrrrrrrrrrrrrr terrivel no estomago