O Prognóstico da Parada Cardiorrespiratória Fora do Hospital Continua Péssimo! Ausência de Benefício da Associação de Epinefrina e Vasopressina
Comentado por: Herlon Saraiva Martins
Vasopressina e epinefrina versus epinefrina na ressuscitação cardiorrespiratória.
Gueugniaud PY, et al. Vasopressin and Epinephrine vs. Epinephrine Alone in Cardiopulmonary Resuscitation. N Engl J Med 2008, 3 July; Volume 359(1):21–30. [Link Livre para o PubMed].
Fator de Impacto da Revista: 51,296
Contexto Clínico
O prognóstico de pacientes vítimas de parada cardiorrespiratória (PCR) ocorrendo fora do hospital é péssimo e, exceto com a desfibrilação precoce, pouco tem se mostrado eficaz nas últimas décadas.
Todavia, em um grande estudo recente comparando epinefrina e vasopressina, após uma análise de subgrupo (ver dica de medicina baseada em evidência), foi sugerido que os pacientes com PCR em assistolia ou que usaram epinefrina seguida de vasopressina tiveram um melhor prognóstico1.
Dessa forma, o estudo foi concebido com o objetivo de avaliar se a combinação de epinefrina e vasopressina é melhor do que ambas as drogas prescritas individualmente.
O Estudo
Estudo multicêntrico (31 centros pré-hospitalares da França), randomizado, controlado, mascarado (não cegado) e incluiu 2.894 pacientes (1.442 pacientes no grupo vasopressina e epinefrina e 1.452 no grupo epinefrina e placebo). Tipo de análise: princípio da intenção de tratar (intention to treat); registrado previamente no www.clinicaltrials.gov2; cálculo do tamanho da amostra foi adequadamente; análise estatística pelo teste bicaudado (two-tailed), nível de significância de 0.05 e poder de 90%.
Desfechos primários: sobrevida à admissão hospitalar.
Desfechos secundários: retorno à circulação espontânea (RCE), sobrevida à alta hospitalar, grau de sequela neurológica e sobrevia em um ano.
É importante citar que pacientes com fibrilação ventricular (FV) foram tratados conforme o Suporte Avançado de Vida do ano de 2000 (3 choques sucessivos).
Grupo epinefrina e placebo: 1 mg de epinefrina e soro fisiológico; se não houve RCE após 3 minutos, a dose foi repetida;
Grupo epinefrina e vasopressina: 1 mg de epinefrina e 40 U de vasopressina; se não houve RCE após 3 minutos, as mesmas doses foram repetidas.
Resultados
Não houve diferença na ressuscitação com epinefrina versus epinefrina e vasopressina em qualquer desfecho primário e secundário (Tabela 1). A PCR foi em assistolia na grande maioria dos pacientes (82 a 83%).
Tabela 1 – Desfechos do estudo
| Desfechos | Grupo Epinefrina + Vasopressina | Grupo Epinefrina | Risco Relativo (IC95%) | Significância estatística |
| Sobrevida à admissão hospitalar | 20,7% | 21,3% | 1.01 (0.97-1.05) | Não houve |
| RCE | 28,6% | 29,5% | 1.01 (0.97-1.06) | Não houve |
| Sobrevida à alta hospitalar | 1,7% | 2,3% | 1.01 (1.00-1.02) | Não houve |
| Prognóstico em 1 ano | 1,3% | 2,1% | 1.01 (1.00-1.02) | Não houve |
| Boa recuperação neurológica | 37,5% | 51,5% | 1.29 (0.81-2.06) | Não houve |
Aplicação para a Prática Clínica
Um grave problema do estudo foi o uso de duas doses de vasopressina com intervalo de apenas 3 minutos, embora, citado pelos autores que isso tornaria importante o perfeito cegamento dessa fase do estudo. Todavia, é possível afirmar que o vasopressor padrão para tratamento de PCR ainda é epinefrina, 1 mg endovenoso, a cada 3-5 minutos. Uma alternativa é vasopressina (40 U) em dose única nos primeiros 10 minutos. Após esse período, pode se prescrever a epinefrina a cada 3-5 minutos. Não há qualquer benefício da associação das duas drogas e não há qualquer razão para se dizer que a vasopressina é a droga de escolha.
É importante comentar que a desfibrilação precoce com choque único de 360 Joules do monofásico ou 150 a 200 Joules do bifásico é o melhor tratamento para a FV, especialmente, quanto mais rápido e precoce ela seja realizada. Na atividade elétrica sem pulso ou assistolia, a esperança é de que uma das causas tratáveis (os H’s e os T’s) sejam identificadas e corrigidas, pois o tratamento apenas com vasopressor, qualquer deles, implica em péssimo prognóstico com menos de 2% dos pacientes sobrevivendo à alta hospitalar3.
No ano de 2004, após a publicação do estudo que comparou epinefrina versus vasopressina1, vimos na prática clínica a “quase” incorporação de dois resultados de subgrupos do estudo: (1) que na assistolia o tratamento de escolha deveria ser com vasopressina e (2) que vasopressina seguida de epinefrina seria a melhor alternativa no tratamento da PCR. Nenhuma das duas conclusões poderiam ser feitas se os autores tivessem seguido os princípios da análise de subgrupos.
É importante comentar que esse tipo de análise é bastante feita pela indústria farmacêutica ou empresas que produzem aparelhos ou exames tecnológicos (para “vender” o resultado de um benefício que não existe) e até, talvez, de forma inconsciente, pelos pesquisadores, pelo fato de que é melhor ter um resultado positivo que um resultado nulo ou negativo.
Sempre que houver a descrição de análises de subgrupos em qualquer estudo, recomendamos usar os passos descritos na Tabela 2 para não corrermos o risco de sermos manipulados.
Dicas de medicina baseada em evidências
Risco de Análises de Subgrupos que Não Foram Predeterminados!
Quando se avalia o resultado de um estudo, é muito mais importante a análise do estudo como um todo do que os resultados dos subgrupos.
Entretanto, existem algumas ferramentas que aumentam significativamente a análise de subgrupos, permitindo a tomada de decisões na prática clínica (Tabela 2).
Tabela 2 – Princípios da Análise de Subgrupos de um Estudo
| A hipótese da diferença de subgrupos foi feita antes do estudo? |
| A análise de subgrupo foi uma entre poucas hipóteses testadas? |
| Existe evidência indireta para suportar essa diferença de subgrupos? |
| Existe uma plausibilidade biológica para explicar a diferença nos resultado de um ou mais subgrupos? |
| A magnitude da diferença entre os subgrupos é clinicamente importante? |
| Essa diferença foi estatisticamente significativa? |
| A diferença observada foi feita por comparação dentro de um mesmo estudo (em vez de uma comparação entre vários estudos diferentes)? |
| Essa diferença foi consistente através dos estudos? |
É importante avaliar se a hipótese das diferenças entre os subgrupos foi feita antes do estudo. Assim, análises de subgrupos realizadas após conclusão do estudo deve ser vista com extrema cautela, tornando as conclusões menos precisas. De fato, nesse último caso, na melhor das hipóteses, essa análise deve ser seguida por um estudo objetivando responder a essa pergunta. Daí a grande importância de registrar o estudo antes de ser realizado (ClinicalTrials.gov)2. Idealmente, uma análise de subgrupo deve ser bem planejada, especificada, tornando assim, mais provável, que as conclusões sejam verdadeiras.
Alem disso, devemos verificar se a análise de subgrupos foi feita por exploração de muitas variáveis testadas, ou foi uma avaliação de poucas hipóteses. Portanto, quanto maior for o número de hipóteses testadas, maior a chance de interações encontradas dever-se ao acaso, enfraquecendo a avaliação.
Uma análise de subgrupo também torna-se mais forte se há uma plausibilidade biológica, isto é, se existem evidências indiretas desses resultados, seja de estudos animais ou estudos observacionais.
Quanto maior a diferença entre o efeito de um particular subgrupo, com relação ao efeito global, maior a chance disso representar um efeito real. Nesse caso é importante diferenciar do fenômeno da regressão à média, que implica na tendência para achados extremos migrarem para valores menos extremos em exames repetidos, ou seja, regredirem à média. Entretanto, diferenças marcantes entre um subgrupo e o resultado global, podem representar um efeito com significado clínico.
Após isso, devemos olhar se a diferença observada foi estatisticamente significativa, isto é, não ocorreu devido à chance. O valor verdadeiro de diferenças de subgrupos é menor em pequenos estudos, principalmente quando os desfechos avaliados foram infreqüentes, implicando em baixo poder estatístico. Devido ao número de pacientes em subgrupos ser menor que o número total de pacientes do estudo, torna mais provável termos um erro tipo beta (não detectar diferenças quando de fato elas existem).
Outro erro freqüente é comparar subgrupos entre diferentes estudos. Idealmente, uma análise de subgrupo deve ser feita dentro de um estudo, e não entre vários estudos. Isso se deve ao fato que um grande número de fatores pode explicar as diferenças entre estudos.
A diferença observada entre subgrupos em um estudo fica mais forte se ela foi confirmada em outros estudos, tornando importante a avaliação através de uma revisão sistematizada ou na forma de uma metanálise.
Por fim, podemos delinear dois extremos: de um lado, uma análise de subgrupo com diferenças marginais, observada entre estudos e após avaliação dos resultados. Do outro lado, uma interação clinicamente e estatisticamente significativos, originalmente hipotetizada antes dos resultados, e homogêneo entre vários estudos, com poucas hipóteses testadas e fortes evidências indiretas.
É importante lembrar que devemos ter muito cuidado em avaliações baseadas em subgrupos, sobretudo de poucos estudos, tornando muito frágil o elo entre o verdadeiro e o acaso. E isso funciona como alerta, pois freqüentemente encontramos uma literatura inundada de análises de subgrupos, muitas vezes com achados contraditórios, fortemente induzindo clínicos a ter conclusões com maior probabilidade de não representarem um valor ou um resultado verdadeiro.
Bibliografia:
- Wenzel V, Krismer AC, Arntz HR, et al. A comparison of vasopressin and epinephrine for out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation. N Engl J Med 2004;350:105-13. [Link Livre para o PubMed].
- ClinicalTrials.gov. http://www.clinicaltrials.gov.
- American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care 2005. Circulation 2005, December 13; Volume 112, Issue 24 Supplement. [Link Livre para o Guideline].
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