Estudo ACCORD – Mortalidade aumentada com o controle glicêmico rigoroso ou maior mortalidade com as glitazonas?
Comentado por: Herlon Saraiva Martins
Fator de Impacto da Revista: 51,296
Contexto Clínico
A mortalidade cardiovascular em diabéticos é duas a quatro vezes maior que indivíduos não diabéticos e estudos epidemiológicos têm mostrado uma relação linear e positiva: quanto maior a hemoglobina glicada (HbA1c), maior a incidência de problemas cardiovasculares (aumento de 1% absoluto na HbA1c aumentaria 18% o risco de eventos cardiovasculares)(1).
No entanto, estudos prévios prospectivos e randomizados não demonstraram que o controle glicêmico rigoroso se associe a diminuição de eventos macrovasculares no longo prazo, embora diminua eventos microvasculares como retinopatia, neuropatia e nefropatia (estudo UKPDS)(2). O objetivo do estudo foi, então, verificar, em um grupo de pacientes de alto risco cardiovascular, se o controle rigoroso da glicemia poderia se traduzir na redução de eventos cardiovasculares.
O Estudo
Estudo multicêntrico (77 centros nos EUA e Canadá), randomizado, controlado, não mascarado (não cegado), que incluiu 10.251 pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.
Em suma, o estudo buscou comparar duas estratégias: manter a HbA1C entre 7,0 e 7,9% (grupo conservador) ou mantê-la menor que 6% (grupo controle intensivo).
Critérios de inclusão: diabetes tipo 2 e hemoglobina glicada (HbA1C) > 7,5% e um dos dois a seguir:
- Idade entre 40 a 79 anos e prévia doença cardiovascular.
- Idade entre 55 a 79 anos e tinha um achado de alto risco [microalbuminúria, hipertrofia ventricular esquerda, aterosclerose mostrada anatomicamente ou dois fatores de risco (hipertensão, tabagismo, obesidade ou dislipidemia)].
O estudo foi planejado para continuar até junho de 2009 e outras intervenções estudadas foram tratamento da hipertensão e controle de dislipidemia.
Resultados
O estudo foi interrompido pelo comitê de segurança em fevereiro de 2008, cerca de 17 meses antes do previsto devido o aumento da mortalidade no grupo de controle intensivo. De fato, o grupo controle glicêmico intensivo teve 257 mortes contra 203 mortes no grupo de tratamento convencional. Isto representou 54 mortes a mais no grupo com objetivo de HbA1c abaixo de 6%, com média de 3 mortes a mais a cada 1000 pacientes por ano, um aumento de cerca de 22%. Isso dá uma diferença absoluta de 1%, NNH (número necessário para causar dano) de 100, ou seja, para cada 100 pacientes tratados de forma intensiva (manter a HbA1c < 6%), teremos uma morte a mais.
Apesar de não valorizado pelos autores do estudo, o que é muito estranho, uma grande preocupação emergiu desse estudo: a segurança das glitazonas (rosiglitazona, pioglitazona etc). Nesse estudo, 91,7% dos pacientes no grupo intensivo tomaram pioglitazona ou rosiglitazona contra 58,3% do grupo conservador. É importante lembrar que a troglitazona saiu de mercado devido o aumento de hepatite grave e fatal. Também, já se mostrou que as glitazonas ocasionam uma série de efeitos preocupantes, tais como, ganho de peso, aumento do LDL e retenção de sal. Já existia também evidência de que o uso de glitazona aumentou a incidência de infarto do miocárdio (3, 4) e de insuficiência cardíaca (4).
Após o estudo ser interrompido, o grupo com terapia intensiva foi realocado para o grupo convencional. O estudo continuará avaliando as outras intervenções e irá verificar se no seguimento os pacientes inicialmente no grupo de terapia intensiva continuam mantendo aumento de mortalidade.
Aplicação para a Prática Clínica
O estudo UKPDS2 já havia demonstrado que estratégias mais agressivas para o controle glicêmico não tinham se traduzido em redução de desfechos chamados macrovasculares (infarto e AVCI), embora, nesse estudo, não foi comparada terapia com tão baixos níveis de HbA1c.
As recomendações mais recentes da American Diabetes Association (5) já referiam que o controle glicêmico extremamente rigoroso (hemoglobina glicada < 6%) aumentam os custos e a incidência de hipoglicemia. Agora, temos uma maior evidência, a de que também aumenta a mortalidade.
É importante lembrar que não existem mudanças nas recomendações de se manter a hemoglobina glicada < 7%, glicemia capilar de jejum entre 70 e 130 mg/dL e pós-prandial < 180 mg/dL. Apenas representa um “balde de água fria” nos defensores que preconizam total normalidade da HbA1c no manejo de pacientes com diabetes tipo 2.
Por outro lado, é aconselhável pensar se o uso de glitazona deve ser feito. Antes da publicação desse estudo, a ADA já indicava cautela na prescrição dessa classe de hipoglicemiantes. Com os resultados do ACCORD, é possível que elas sejam colocadas como última opção no manejo do paciente com diabetes.
Dicas de medicina baseada em evidências
Interrupção de um Estudo e o Comitê de Segurança
Apesar de parecer simples, o comitê de monitorização de um estudo é uma atividade complexa com vários pré-requisitos.
Se não fosse assim, por exemplo, uma determinada indústria patrocinadora, ao se deparar que o seu produto em teste não está tendo o resultado esperado, ele logo interromperia o estudo para economizar gastos.
Por isso, é absolutamente importante que o motivo da interrupção seja claro, objetivo e considerado um motivo muito relevante. Além disso, o acompanhamento e monitorização deve ser feito por um comitê cegado (mascarado) aos grupos alocados.
Adicionalmente, os motivos de uma possível interrupção devem ser descritos anteriormente ao início do estudo.
Além de mortes, uma outra aplicação importante dos comitês de segurança é a questão de detectar potenciais efeitos adversos graves. Por exemplo, se o comitê detecta que um dos grupos de uma nova droga em teste está causando hepatite grave, ele também pode determinar a interrupção do estudo.
Em resumo, um comitê de segurança pode interromper um estudo se houver uma evidência clara (diferença estatisticamente significativa) de:
- Superioridade (um tratamento é muito superior ao outro)
- Dano: um tratamento é claramente inferior a outro ou está causando muitos efeitos prejudiciais.
Interromper um estudo por razões de mercado é considerar os pacientes do estudo como objetos, os coloca sob risco e não pode ser aceito como ético pelos pesquisadores.
Efeitos do controle glicêmico intensivo no diabetes tipo 2 – estudo ACCORD (Ação para controlar risco cardiovascular em pacientes diabéticos).
ACCORD investigators. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. NEJM 2008; 358 (24): XXXX-YYYY
Bibliografia:
- Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141:421-431. [Link Livre para o PubMed].
- Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-412. [Link Livre para o PubMed].
- Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457–2471. [Link Livre para o PubMed].
- Singh S, Loke YK, Furberg CD: Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007; 298:1189–1195. [Link Livre para o PubMed].
- American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2008; Diabetes Care 2008; 31:S12-S54. [Link para Recomendações da ADA].
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