Controle Glicêmico Intensivo no Paciente com Diabetes Tipo 2 Reduz Nefropatia mas Não Reduz Óbito ou Complicações Macrovasculares
Comentado por: Herlon Saraiva Martins
Controle Glicêmico Intensivo e Prognósticos Vasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2. Resultados do estudo ADVANCE.
The Advance Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, Jun 12; 358:2560-2572. [link livre para o PubMed]
Fator de Impacto da revista: 51,296
Contexto Clínico:
Desde a publicação dos resultados do UKPDS1 (estudo prospectivo em diabéticos realizado no Reino Unido), tem existido a dúvida de que um controle glicêmico mais rigoroso poderia ser capaz reduzir infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral isquêmico.
Apesar da plausibilidade biológica (controlar a glicemia seria capaz de reduzir complicações macrovasculares) e das várias observações de falhas do estudo UKPDS (por exemplo, não se conseguiu controle intensivo em nenhum dos grupos, as drogas usadas não foram as mais recentes, só havia duas classes de hipoglicemiantes etc), a estratégia de manter a hemoglobina glicada (HbA1c) menor que 6% a 6,5% não havia sido testada em estudos de boa qualidade metodológica.
Por outro lado, em estudo recentemente publicado (Estudo ACCORD)2, a estratégia de manter a HbA1c menor que 6% comparada com 7,0%-7,9% mostrou-se deletéria, com aumento da mortalidade total e cardiovascular, embora, parte da observação possa ter sido causada pelas glitazonas3,4.
O objetivo do estudo ADVANCE foi, então, avaliar se o controle glicêmico intensivo para valores de HbA1c < 6,5%, comparado com o padrão (que não é o padrão de conduta da American Diabetes Association) reduziria complicações macrovasculares (sobretudo, infarto e AVC) e microvasculares (sobretudo, nefropatia e retinopatia).
O Estudo:
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico (215 centros em 20 Países da Ásia, Europa, América do Norte e Austrália) e não cegado (não mascarado).
Um total de 11.140 pacientes foram incluídos e duas estratégias testadas:
Grupo controle intensivo: manter a HbA1c menor que 6,5% com a obrigatoriedade de se incluir a gliclazida de liberação prolongada;
Grupo chamado de “padrão: eles descrevem como a terapêutica aprovada em cada centro ou País (em geral, esse grupo teve a HbA1c em torno de 7,3%).
Critérios de inclusão: diabético tipo 2 com idade > 55 anos E história de complicação macrovascular ou microvascular ou 1 ou mais fator de risco cardiovascular além do diabetes).
Desfechos primários: (1) soma de desfechos macrovasculares; (2) soma de desfechos microvasculares (3) soma de desfechos microvasculares e macrovasculares.
Resultados:
Após uma média de 5 anos de seguimento, o grupo controle intensivo teve uma HbA1c de 6,5% contra 7,3% no grupo “padrão”. Mais pacientes no grupo controle intensivo usaram um hipoglicemiante oral (93,7% versus 84,4%, respectivamente) ou usaram insulina (40,5% versis 24,1%, respectivamente).
O controle glicêmico intensivo não reduziu mortalidade global, mortalidade cardiovascular ou complicações macrovasculares não fatais. Todavia, o controle glicêmico intensivo reduziu nefropatia diabética (4,1% versus 5,2%, respectivamente: RR=0.79; IC95%: 0.66 a 0.93; p=0.006) com NNT em 5 anos de 91 (IC95%: 56 a 270).
Aplicação Para a Prática Clínica:
O estudo UKPDS2 já havia demonstrado que estratégias mais agressivas para o controle glicêmico não tinham se traduzido em redução de desfechos chamados macrovasculares (infarto e AVCI), embora, nesse estudo, não foi comparada terapia com tão baixos níveis de HbA1c.
As recomendações mais recentes da American Diabetes Association (5) já referiam que o controle glicêmico extremamente rigoroso (hemoglobina glicada < 6%) aumentam os custos e a incidência de hipoglicemia. Agora, temos uma maior evidência, a de que também aumenta a mortalidade.
É importante lembrar que não existem mudanças nas recomendações de se manter a hemoglobina glicada < 7%, glicemia capilar de jejum entre 70 e 130 mg/dL e pós-prandial < 180 mg/dL. Apenas representa um “balde de água fria” nos defensores que preconizam total normalidade da HbA1c no manejo de pacientes com diabetes tipo 2.
Por outro lado, é aconselhável pensar se o uso de glitazona deve ainda ser recomendado. Antes da publicação desse estudo, a ADA já indicava cautela na prescrição dessa classe de hipoglicemiantes. Com os resultados do ACCORD, é possível que elas sejam colocadas como última opção no manejo do paciente com diabetes.
Dicas de medicina baseada em evidências e epidemiologia:
Número Necessário para Tratar (NNT).
O NNT tem o potenciar de expressar um resultado de forma mais clara, concisa e precisa do que uma redução redução relativa. Vou exemplificar em três cenários hipotéticos (tabela 1):
Cenário A: um novo agente antiplaquetário reduziu em 20% a chance de morte quando usado durante um ano em sobreviventes de infarto agudo do miocárdio (tabela 1).
Cenário B: esse mesmo agente antiplaquetário reduziu em 20% a chance de morte quando usado durante um ano em pacientes hipertensos e diabéticos (tabela 1).
Cenário C: esse mesmo agente antiplaquetário reduziu em 20% a chance de morte quando usado durante um ano em individuas saudáveis e sem comorbidades (tabela 1).
A pergunta que eu faço é: qual foi o melhor cenário? Qual teria maior impacto no sistema de saúde? Os resultados nos três cenários são semelhantes? Notem que em todos os cenários, o novo antiplaquetário reduziu em 20% a mortalidade!
O NNT é calculado da seguinte forma:
NNT = 100 / Redução do Risco Absoluto
NNT = 100 / desfecho em grupo – desfecho no outro grupo.
Cenário A: NNT = 100 / 50% – 40%; ou seja, o NNT é de 10. Interpretação: se prescrevermos o novo antiplaquetário para pacientes após um IAM, durante 10 anos, iremos reduzir uma morte para cada 10 pacientes tratados.
Cenário B: NNT = 100 / 5% – 4%; ou seja, o NNT é de 100. Interpretação: se prescrevermos o novo antiplaquetário para pacientes hipertensos, durante 10 anos, iremos reduzir uma morte para cada 100 pacientes tratados.
Cenário C: NNT = 100 / 0,5% – 0,4%; ou seja, o NNT é de 1.000. Interpretação: se prescrevermos o novo antiplaquetário para indivíduos saudáveis, durante 10 anos, iremos reduzir uma morte para cada 1.000 pessoas tratadas.
Ou seja, o NNT expressa o número de pacientes que necessitam ser tratados para se conseguir reduzir um determinado desfecho, permitindo, mais claramente precisar os benefícios de um determinado estudo.
Tabela 1 – Resultados do estudo hipotético com um novo antiplaquetário.
| Cenários | Grupo Placebo | Grupo Novo Antiplaquetário | RRR (IC95%) | RRA (IC95%) | NNT (IC95%) |
| A | 50% | 40% | 20% | 10 | 10 |
| B | 5% | 4% | 20% | 1 | 100 |
| C | 0,5% | 0,4% | 20% | 0,1 | 1.000 |
Legendas: RRR: redução do risco relativo; RRA: redução do risco absoluto; NNT: número necessário para tratar.
Bibliografia
- Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-412. [Link Livre para o PubMed].
- ACCORD investigators. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. NEJM 2008; 358 (24):2545-2559.[Link Livre para o PubMed].
- Nissen SE, Wolski K: Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457–2471. [Link Livre para o PubMed].
- Singh S, Loke YK, Furberg CD: Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007; 298:1189–1195. [Link Livre para o PubMed].
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